但“土”不等于守舊。長(zhǎng)期研究中藥復(fù)雜體系，讓她意識(shí)到傳統(tǒng)研究方法的局限。當(dāng)藥理實(shí)驗(yàn)需要克級(jí)的候選分子，而藥材中含量極低時(shí)，傳統(tǒng)的提取分離方法將面臨巨大挑戰(zhàn)。這一瓶頸，促使她轉(zhuǎn)向合成生物學(xué)——不依賴藥材，而是用微生物“種”出中藥的有效成分。

這條路并不容易，卻讓她找到了一種新的語(yǔ)言，去講述中藥的故事。

喬雪的科研起點(diǎn)是中藥化學(xué)成分分析。由于中藥成分高度復(fù)雜，課題組長(zhǎng)期依賴液相色譜（LC）及液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LC/MS）進(jìn)行解析。但分析只能“看見(jiàn)”，無(wú)法“拿到”。當(dāng)藥理或臨床研究需要足夠量的化合物時(shí)，問(wèn)題就來(lái)了。光靠液質(zhì)聯(lián)用拿不到目標(biāo)化合物，即使擁有大型制備液相，也受限于藥材中目標(biāo)成分的天然含量，會(huì)耗費(fèi)大量中藥資源和人力物力。

正是這種“看得見(jiàn)卻拿不到”的困境，促使她在 2015 年轉(zhuǎn)向生物合成研究。課題組由此從“分析中藥”轉(zhuǎn)向“合成中藥”，研究重心逐步聚焦于植物天然產(chǎn)物的生物合成機(jī)制，并正式進(jìn)入合成生物學(xué)領(lǐng)域。

在探索植物如何合成活性分子的過(guò)程中，喬雪研究員提出了一個(gè)形象的比喻——“天然產(chǎn)物樂(lè)高”。

這一想法源于對(duì)酶功能的重新認(rèn)識(shí)。高中課本強(qiáng)調(diào)“酶具有專(zhuān)一性，一把鑰匙開(kāi)一把鎖”，但實(shí)際研究發(fā)現(xiàn)，許多酶具有“雜泛性（promiscuity）”——能靈活催化不同底物組合。例如，一個(gè)酶既能將 A 與 B 連接，也能將 A 與 C 連接，甚至在 AB 基礎(chǔ)上繼續(xù)連接 D。“大自然給蛋白質(zhì)賦予了很強(qiáng)的創(chuàng)造力。”喬雪說(shuō)。

自然界中存在大量通用“砌塊（building blocks）”，如葡萄糖、肉桂酸、乙酰輔酶 A 等。這些小分子分布廣泛，可作為“積木”被酶靈活組裝成多樣化的天然產(chǎn)物。“樂(lè)高”的命名，正是源于這種模塊化、可組合的特性。這一特性，為構(gòu)建“非天然的天然產(chǎn)物”打開(kāi)了可能——既保留天然骨架，又引入非天然修飾，以探索更優(yōu)的藥理活性。

喬雪研究員指出，這類(lèi)成果一方面可以用于天然藥物研發(fā)，另一方面則對(duì)中藥資源保護(hù)意義重大：我國(guó)近半數(shù)常用中藥依賴野生采集，若能通過(guò)發(fā)酵生產(chǎn)關(guān)鍵成分，將顯著減少對(duì)野生資源的消耗。此外，生物合成研究中發(fā)現(xiàn)的酶和調(diào)控因子，還可用于分子育種，幫助選育優(yōu)質(zhì)藥用植物種源。

闡明中藥成分的生物合成酶，在技術(shù)上充滿挑戰(zhàn)。“很多植物基因組比人類(lèi)還大，找準(zhǔn)目標(biāo)基因好比大海撈針。” 喬雪團(tuán)隊(duì)擅長(zhǎng)采用“相關(guān)性分析”策略：通過(guò)擾動(dòng)植物，觀察目標(biāo)化合物、中間體及基因表達(dá)量的同步變化，縮小候選范圍。這一策略高度依賴精準(zhǔn)的分析測(cè)試技術(shù)。在儀器選擇上，課題組以液相色譜和液質(zhì)聯(lián)用為首選方案，對(duì)很多常用中藥成分的了解，都是以安捷倫 LC/Q-TOF 及 2D-LC/MS 儀器為基礎(chǔ)完成的。

喬雪研究員坦言，自己從事科研工作，并非出于刻意決定，而是順理成章的選擇。這歸功于師長(zhǎng)的托舉——導(dǎo)師果德安教授、葉敏教授在中藥領(lǐng)域的深厚積淀與執(zhí)著精神深刻影響了她。“科研是一件有意思的事，選擇做，就要把它做好”。在培養(yǎng)自己的學(xué)生時(shí)，她始終努力營(yíng)造自由、開(kāi)放的科研氛圍，鼓勵(lì)他們勇于走出舒適區(qū)，保持對(duì)新事物、新技術(shù)的好奇。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，學(xué)生的聰慧、勤奮與堅(jiān)韌，是課題持續(xù)推進(jìn)的重要?jiǎng)恿Α?/span>

喬雪的研究也離不開(kāi)合作者、同行以及安捷倫技術(shù)專(zhuān)家們的寶貴支持，他們?cè)诙啻谓涣髦刑岢龅慕ㄔO(shè)性意見(jiàn)，為課題的推進(jìn)提供了重要啟發(fā)，她對(duì)此深表感謝。