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中國(guó)科學(xué)家開(kāi)發(fā)離子淌度質(zhì)譜流式技術(shù) 實(shí)現(xiàn)深度覆蓋的單細(xì)胞代謝組學(xué)分析
2026年02月20日 11:35:55
來(lái)源：化工儀器網(wǎng) 作者：宋池 點(diǎn)擊量：4047
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所朱正江團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種離子淌度質(zhì)譜流式技術(shù)，結(jié)合離子淌度選擇性富集與細(xì)胞信號(hào)疊加策略，顯著提升了單細(xì)胞代謝組學(xué)的檢測(cè)靈敏度與覆蓋度。
單細(xì)胞代謝組學(xué)技術(shù)為揭示細(xì)胞層面的代謝多樣性與異質(zhì)性提供了關(guān)鍵手段。然而，受限于單細(xì)胞內(nèi)代謝物豐度極低，現(xiàn)有方法在檢測(cè)靈敏度、代謝物覆蓋度以及注釋準(zhǔn)確性等方面面臨顯著挑戰(zhàn)。近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江研究員團(tuán)隊(duì)在這一領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，系統(tǒng)構(gòu)建了一套基于離子淌度質(zhì)譜流式的單細(xì)胞代謝組學(xué)分析平臺(tái)，相關(guān)研究成果于2025年發(fā)表在期刊《Nature Methods》上。
研究團(tuán)隊(duì)首先搭建了一套基于離子淌度質(zhì)譜的流式分析裝置。該系統(tǒng)采用氣壓驅(qū)動(dòng)的流式細(xì)胞術(shù)，能夠?qū)蝹€(gè)活細(xì)胞連續(xù)注入離子淌度質(zhì)譜系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了每分鐘約25至40個(gè)細(xì)胞的穩(wěn)定分析通量，并可維持?jǐn)?shù)小時(shí)的持續(xù)穩(wěn)定進(jìn)樣。該裝置的核心在于整合了離子淌度分離與高分辨質(zhì)譜檢測(cè)，能夠同步記錄單細(xì)胞內(nèi)代謝物的質(zhì)荷比、碰撞截面積以及信號(hào)強(qiáng)度。碰撞截面積作為與分子結(jié)構(gòu)相關(guān)的物理參數(shù)，為代謝物鑒定提供了額外的維度信息。同時(shí)，系統(tǒng)支持在相同實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行二級(jí)質(zhì)譜采集，從而在單細(xì)胞原位狀態(tài)下獲取代謝物的碎片信息，實(shí)現(xiàn)對(duì)代謝物離子的多維度系統(tǒng)性表征。
為了提升對(duì)小分子代謝物的檢測(cè)靈敏度，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)展了離子淌度選擇性富集策略。通過(guò)優(yōu)化離子淌度條件下離子的累積與釋放電壓等關(guān)鍵參數(shù)，該策略使常見(jiàn)小分子代謝物的檢測(cè)靈敏度提升了約20倍。其原理在于，在離子淌度分離過(guò)程中，特定代謝物離子被選擇性地在離子漏斗中進(jìn)行累積，隨后再釋放進(jìn)入質(zhì)量分析器，從而增加了單位時(shí)間內(nèi)進(jìn)入檢測(cè)器的目標(biāo)離子數(shù)量，增強(qiáng)了信號(hào)強(qiáng)度。
針對(duì)單細(xì)胞代謝組學(xué)中普遍存在的信號(hào)信噪比低、檢測(cè)穩(wěn)健性不足以及缺失值比例高等技術(shù)瓶頸，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出了細(xì)胞信號(hào)疊加策略。該策略首先對(duì)數(shù)百個(gè)細(xì)胞中同一代謝物對(duì)應(yīng)的離子信號(hào)進(jìn)行疊加，通過(guò)累積多個(gè)細(xì)胞的信號(hào)來(lái)增強(qiáng)代謝物離子的信噪比與整體檢測(cè)靈敏度，在此基礎(chǔ)上再對(duì)單個(gè)細(xì)胞的代謝物信號(hào)進(jìn)行靶向提取，從而在保持單細(xì)胞分辨率的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)代謝物離子的準(zhǔn)確檢測(cè)與可靠識(shí)別。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)該策略，峰檢測(cè)信噪比的中位數(shù)提高了約33倍，平均數(shù)據(jù)缺失比例由82%顯著降低至6%。綜合離子淌度選擇性富集與細(xì)胞信號(hào)疊加兩種增敏策略，該平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了阿摩爾級(jí)的檢測(cè)靈敏度，能夠?qū)蝹€(gè)細(xì)胞內(nèi)代謝物的動(dòng)態(tài)范圍進(jìn)行準(zhǔn)確表征。
結(jié)合離子淌度質(zhì)譜流式單細(xì)胞代謝組分析的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，研究團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了面向該技術(shù)的自動(dòng)化數(shù)據(jù)處理算法和軟件MetCell。該軟件針對(duì)離子淌度質(zhì)譜流式數(shù)據(jù)的特點(diǎn)設(shè)計(jì)，能夠處理連續(xù)采集產(chǎn)生的大規(guī)模數(shù)據(jù)集。在對(duì)HepG2細(xì)胞進(jìn)行120分鐘連續(xù)采集的數(shù)據(jù)中，MetCell共識(shí)別出3094個(gè)單細(xì)胞事件，檢測(cè)到5718個(gè)代謝物離子峰，并通過(guò)多維匹配成功注釋770個(gè)代謝物。在多種常見(jiàn)細(xì)胞系中，MetCell可檢測(cè)5074至6975個(gè)代謝物峰，并注釋533至622個(gè)代謝物，相比現(xiàn)有報(bào)道技術(shù)，覆蓋度提升了3至10倍。尤為重要的是，MetCell在多種細(xì)胞系中共鑒定并利用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)品驗(yàn)證了389個(gè)Level-1代謝物，Level-1代謝物指通過(guò)比對(duì)真實(shí)標(biāo)準(zhǔn)品的保留時(shí)間、質(zhì)譜碎片等信息進(jìn)行確認(rèn)的代謝物，代表了代謝物鑒定的最高置信度。
研究人員表示，該研究系統(tǒng)構(gòu)建的離子淌度質(zhì)譜流式單細(xì)胞代謝組學(xué)分析平臺(tái)，結(jié)合自主開(kāi)發(fā)的MetCell軟件，實(shí)現(xiàn)了高通量、深覆蓋、超靈敏且代謝物準(zhǔn)確注釋的單細(xì)胞代謝組學(xué)分析。這一平臺(tái)的建立為深入理解生命過(guò)程中的代謝多樣性提供了新的工具。
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