深度可視蛋白質(zhì)組學(xué)為醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)提供了精確的工作流
中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）是一種罕見的、但對抗生素或痛風(fēng)治療等常見藥物的破壞性反應(yīng)。這種疾病開始時并無大礙，通常只是皮疹，但會迅速升級為大面積皮膚脫落，類似于嚴(yán)重?zé)齻１M管 TEN病情十分嚴(yán)重，但其基本機(jī)制仍然難以捉摸，治療方案也僅限于支持性護(hù)理。TEN的死亡率高達(dá)30%，長期以來一直是臨床醫(yī)生的噩夢，直到現(xiàn)在才有了靶向療法。
在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，從發(fā)現(xiàn)到對患者產(chǎn)生影響的過程可能會持續(xù)很長時間。有時，甚至是幾十年。然而，對于2025年初開始在馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)自己團(tuán)隊的蒂埃里-諾德曼博士來說，通常的時間表被大大加快了。諾德曼博士是由德國馬丁斯里德馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所（MPIB）的馬蒂亞斯-曼（Matthias Mann）教授和慕尼黑路德維希-馬克西米利安大學(xué)（LMU）醫(yī)學(xué)中心的拉爾斯-弗倫奇（Lars French）教授領(lǐng)導(dǎo)的國際研究團(tuán)隊的成員，該團(tuán)隊取得了突破性發(fā)現(xiàn)。他們的突破揭開了一種名為中毒性表皮壞死（TEN）的罕見致命皮膚病背后的分子奧秘，并直接促成了拯救生命的治療方法。
諾德曼博士不僅作為科學(xué)家了解這種疾病。他還是德國LMU Klinikum皮膚科和過敏癥科的資深醫(yī)生，從患者的親身經(jīng)歷中了解TEN。
突破背后的科學(xué)
這項醫(yī)學(xué)成就的核心是一項被稱為深度視覺蛋白質(zhì)組學(xué)（DVP）的技術(shù)，該團(tuán)隊開發(fā)了這項技術(shù)，并于 2022年發(fā)表了論文 [1]。DVP是一種已知的新型工作流程，集成了多項先進(jìn)技術(shù)：
1.收集受影響患者的組織活檢樣本。
2.用高分辨率顯微鏡觀察細(xì)胞結(jié)構(gòu)。
3.基于人工智能的圖像分析可對特定細(xì)胞類型進(jìn)行分類和識別。
4.激光顯微切割，分離出感興趣的單個細(xì)胞。
5.超靈敏質(zhì)譜分析這些細(xì)胞的蛋白質(zhì)組成。
6.整合數(shù)據(jù)，繪制蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和信號通路圖。
7.指導(dǎo)治療決策的臨床轉(zhuǎn)化。
簡而言之，研究人員使用DVP來檢測組織中目標(biāo)單個細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，而事先并不知道要檢測哪些蛋白質(zhì)。通過這項技術(shù)，研究人員可以放大組織樣本中的單個細(xì)胞，并以精度繪制起作用的蛋白質(zhì)圖譜。
徠卡顯微系統(tǒng)公司（Leica Microsystems）一直秉承，我們的愿景是幫助客戶洞察不可見的事物，創(chuàng)造一個更美好、更健康的世界。我們的單細(xì)胞精確激光顯微切割儀器是工作流程中的重要組成部分，能夠分析組織樣本中之前已被識別的非常特殊的細(xì)胞。
空間蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)
拯救致命皮膚病治療方法
諾德曼博士及其同事使用DVP方法分析了確診為TEN患者的皮膚樣本。他們的發(fā)現(xiàn)令人震驚的機(jī)制：JAK/STAT炎癥通路過度激活，而這種分子級聯(lián)已知會驅(qū)動免疫反應(yīng)。這一見解不僅僅是學(xué)術(shù)性的，它直接指向了一種潛在的治療方法。
JAK抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和特應(yīng)性皮炎等疾病，成為一種很有前景的治療選擇。經(jīng)過臨床前模型的嚴(yán)格驗證，研究小組使用JAK抑制劑治療了七名TEN重癥患者。療效非常顯著--所有七名患者都在此后的時間里迅速康復(fù)，從而可以治療更多的患者。
圖 1：隨著時間的推移，JAK/STAT抑制劑對癌癥治療相關(guān)的TEN（SCORTEN 4）患者產(chǎn)生了有益的影響。轉(zhuǎn)載自Nordmann, T.M., Anderton, H., Hasegawa, A. et al.2024空間蛋白質(zhì)組學(xué)確定了JAKi 作為一種致命皮膚病的治療方法。自然雜志，635，1001-1009。
科學(xué)的人性一面
對諾德曼博士來說，這次經(jīng)歷是一次深刻的個人經(jīng)歷。"無論是在科學(xué)層面，還是在個人層面，這都令人非常滿意。看到瀕臨死亡的病人因為我們的發(fā)現(xiàn)而走出醫(yī)院，這是每個研究人員都夢寐以求的時刻。
“看到瀕臨死亡的病人因為我們的發(fā)現(xiàn)而走出醫(yī)院，這是每個研究人員夢寐以求的時刻。"
這個故事不僅關(guān)乎科學(xué)成就，還關(guān)乎影響力。這是關(guān)于好奇心、協(xié)作和技術(shù)如何匯聚在一起改變生活。它有力地提醒我們，每個數(shù)據(jù)點背后都有一個人--某個人的孩子、父母或朋友--他們的生命可能因科學(xué)而得救。
"徠卡顯微系統(tǒng)公司總裁Annette Rinck博士表示：“在徠卡顯微系統(tǒng)公司，我們的創(chuàng)新解決方案每天都在幫助改善人類健康，對此我們深感自豪。"這個特殊的案例對我觸動很大，因此我在公司會議上與全球所有員工分享了這個案例。我知道，這樣的結(jié)果激勵著Leica Microsystems的每個人認(rèn)識到我們工作的最終影響。我要祝賀蒂埃里-諾德曼博士和整個團(tuán)隊取得的突破性成果，這些成果已直接轉(zhuǎn)化為挽救生命的治療方法。
該項目的成功已經(jīng)獲得了國際認(rèn)可，深度視覺蛋白質(zhì)組學(xué)工作流程獲得了生命科學(xué)創(chuàng)新獎。該方法登上了《自然-生物技術(shù)》雜志的頭版，并促使《自然-方法》雜志將空間蛋白質(zhì)組學(xué)選為2024年的方法 [2]。此外，蒂埃里-諾德曼博士還因其在嚴(yán)重皮膚反應(yīng)方面的開創(chuàng)性研究而于2025年獲得了著名的奧斯卡-甘斯獎。
諾德曼博士認(rèn)為新開發(fā)的方法仍有巨大潛力："與其他空間模式相比，我們分析的蛋白質(zhì)才是真正的細(xì)胞分子效應(yīng)器。我們很有可能改變醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展方式。我相信，通過蛋白質(zhì)組學(xué)，我們能更好地了解的疾病范圍基本上是無限的。我很高興能成為其中的一員，我認(rèn)為深度視覺蛋白質(zhì)組學(xué)的前景非常光明。
參考文獻(xiàn)：
1. Mund, A., Coscia, F., Kriston, A. 等人 深度視覺蛋白質(zhì)組學(xué)定義單細(xì)胞特性和異質(zhì)性Nat Biotechnol 40, 1231-1240（2022 年）。
2. Nordmann, T.M., Anderton, H., Hasegawa, A. et al.自然》雜志第 635 卷第 1001-1009 頁（2024 年）。
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