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當前位置：南京科佰生物科技有限公司>>技術文章>>促炎細胞因子之IL17簡介
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背景
白細胞介素17(interleukin17,IL17)是目前已發(fā)現(xiàn)的30余種白細胞介素之一，按序號排在第17位。IL17由CD4T細胞分泌，能夠誘導上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促進ICAM-1的表達。白細胞介素 - 17 家族包含6 個成員的配體(IL-17A~IL-17F，其中IL-17E又稱為IL-25)和5個受體(IL-17RA~IL-17RD和SEF)是關鍵的細胞因子群體，其展現(xiàn)出廣泛的生物學功能，包括調(diào)節(jié)多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病中的炎癥反應過程，例如多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)炎譜系疾病、重癥肌無力、吉蘭 - 巴雷綜合征、急性播散性腦脊髓炎、糖尿病、炎癥性皮膚病、關節(jié)炎癥以及癌癥。
IL-17家族的成員都具有相似的蛋白質(zhì)結構，其中研究最多的是IL-17A和IL-17F。IL-17A 作為該家族的典型成員，它剛剛迎來了發(fā)現(xiàn)后的第 27 個年頭。IL-17A（因其在自身免疫性疾病中的促炎作用而備受關注，且已有數(shù)種針對白細胞介素 - 17A 的單克隆抗體在臨床實踐中得到成功應用。然而，在過去十年中，人們逐漸認識到 IL-17 的功能遠比簡單地引發(fā)炎癥更為復雜。越來越多的證據(jù)表明，IL-17 在應對損傷、生理應激和感染時，在維持健康方面具有重要的環(huán)境和組織依賴性作用。
IL17的功能
IL-17 細胞因子具有一個半胱氨酸環(huán)結構，它們會與特定的 IL-17R 受體結合，通過 SEFIR、SEFEX 和 CBAD 結構域激活免疫信號傳導。IL-17 信號傳導始于 IL-17A/A、IL-17A/F 或 IL-17F/F 細胞因子與其受體（IL-17RA 和 IL-17RC）的結合，或者 IL-17E/E 細胞因子與其受體（IL-17RA 和 IL-17RB）的結合。當配體結合后，Act1 會激活多種獨立的信號傳導途徑，這些途徑通過不同的 TRAF 蛋白介導。TRAF6 的激活會導致 NF-κB、C/EBPβ、C/EBPδ 和 MAPK 信號通路的觸發(fā)。IL-17R-Act1 復合物還通過 TRAF4 與 MEKK3 和 MEK5 結合，從而激活 ERK5。不同類別的抑制劑，如泛素酶（TRAF3）、去泛素酶（A20）、RBP（HuR、ACT1、Aridα 和 DDX3X）、內(nèi)切核糖核酸酶（MCPIP1/Regnase-1）和微小 RNA（miR-23b），通過各種獨立的機制負向調(diào)節(jié) IL-17 信號傳導。IL-17C 主要由上皮細胞表達。當 IL-17RA/RE 受體復合物表達時，上皮細胞本身和 TH17 細胞都是 IL-17C 的作用靶點。除了增加 Th17 細胞中 IL17A 的表達外，IL-17C 還通過間接方式增強吸引中性粒細胞的趨化因子在上皮細胞中的表達，最終導致強烈的炎癥反應。
IL-17 細胞因子參與多種免疫調(diào)節(jié)，對自身免疫性疾病及免疫相關疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、重癥肌無力、吉蘭-巴雷綜合征和急性播散性腦脊髓炎）以及非神經(jīng)免疫性疾病中的炎癥和病理過程產(chǎn)生影響。
IL17的細胞模型
作為自免賽道的“選手"，目前國內(nèi)外已上市的靶向IL-17家族的自免藥物有6款 (優(yōu)時比的bimekizumab 、諾華Secukinumab、禮來Ixekizumab、Biocad的netakimab、安進和阿斯利康開發(fā)的brodalumab以及江蘇恒瑞醫(yī)藥的Vunakizumab（安達靜）?。其中諾華的Secukinumab（司庫奇優(yōu))作為獲批上市的IL-17藥，其2020年銷售額突破40億美元)，涉及的適應癥包括銀屑病、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎等，與此同時，這些藥物正通過臨床試驗向炎癥性腸?。↖BD）、多發(fā)性硬化癥（MS）等新領域拓展。在研發(fā)端，IL-17靶點熱度持續(xù)攀升——超20款在研藥物（含雙抗、小分子抑制劑等）處于臨床階段。
部分在研藥物進展如下：
為了助力IL17相關靶點藥物的研發(fā)，科佰生物分別開發(fā)了針對IL17A/F和IL25的細胞模型，用于候選藥物早期機理研究。部分結果如下：
Figure 4. Dose Response of Ligands in IL17A/17F Effector Reporter Cell (C45).
Figure 5. Inhibition of Human IL17F induced Reporter Activity by IL17RA Blocking or IL17F Neutralization Ab in IL17A/17F Effector Reporter Cell (C45).
Figure 6. Inhibition of Human IL25-induced Reporter Activity by IL25 Neutralization Ab or IL17RA&RB Blocking Abs in IL25 Effector Reporter Cell (Suspension, C9).
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