CD278（ICOS）已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了20多年，其最早于1999年被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，是CD28核心受體家族的第三成員。它是一種在激活的T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)，與CTLA-4、PD-1等同屬于免疫球蛋白超家族。作為一種I型跨膜糖蛋白，ICOS由一個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜片段和約含35個(gè)氨基酸的胞質(zhì)尾區(qū)組成。ICOS主要在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、存活和分化，并調(diào)節(jié)多種T細(xì)胞功能。ICOS主要通過與其配體ICOS-L（又稱B7-H2或CD275）結(jié)合發(fā)揮作用。ICOS-L屬于共刺激分子B7家族成員，可在B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)，也可在內(nèi)皮細(xì)胞等各種非造血細(xì)胞上表達(dá)。ICOS與ICOSL的相互作用具有激動(dòng)/刺激效應(yīng)，可促進(jìn)Th1、CTL和Tfh介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，同時(shí)誘導(dǎo)Tregs和Th2在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮促腫瘤作用。

與CD28途徑相反，ICOS共刺激導(dǎo)致活化的T細(xì)胞產(chǎn)生低效的IL-2；然而，包括IL-4、IL-10和IL-21在內(nèi)的其他細(xì)胞因子通常更有效地被誘導(dǎo)。這賦予了ICOS在激活早期調(diào)節(jié)Th細(xì)胞亞群分化的特定作用。ICOS信號(hào)傳導(dǎo)的需求在Treg和卵泡Th細(xì)胞（Tfh）分化中得到了最多的研究。ICOS在PD-1^hi CXCR5^hi的人扁桃體Tfh細(xì)胞上高度表達(dá)，其功能是促進(jìn)高親和力抗原特異性B細(xì)胞反應(yīng)。在外周血中，CD25^hiFoxP3⁺Treg表達(dá)高水平的ICOS，ICOS+循環(huán)Tfh亞群在自身免疫性疾病中顯示增加。此外，Th2和Th17亞群的分化也依賴于ICOS，并且ICOS共刺激可以有效誘導(dǎo)Th1細(xì)胞因子的表達(dá)。

ICOS/ICOSL信號(hào)途徑已被證明可以促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)（當(dāng)在Th1和其他Teff中激活時(shí)）或Tregs中觸發(fā)的前體反應(yīng)。因此，針對(duì)這一途徑的激動(dòng)性和拮抗性單克隆抗體正在被研究用于癌癥免疫療法。在臨床前研究中，ICOS激動(dòng)性單克隆抗體增強(qiáng)了抗CTLA-4的作用。有文獻(xiàn)表明ICOS敲除小鼠對(duì)抗CTLA-4反應(yīng)不佳，表明ICOS信號(hào)傳導(dǎo)是有效抗腫瘤反應(yīng)所必需的，可能由Teff介導(dǎo)。因此，與單獨(dú)使用抗-CTLA-4相比，同時(shí)使用CTLA-4和ICOS刺激具有更好的抗腫瘤效果。有趣的是，使用抗-CTL a-4或抗-PD-1治療的小鼠和患者擴(kuò)大了ICOS^hi（FoxP3-）CD4+和CD8+T細(xì)胞亞群，表明ICOS^hi T細(xì)胞可能是臨床反應(yīng)的重要生物標(biāo)志物，從而使治療受益。與癌癥免疫療法靶向的其他途徑相比，單獨(dú)使用ICOS似乎效果較差，主要是因?yàn)镃D4+Tregs占主導(dǎo)地位。使用ICOS激動(dòng)劑或拮抗劑Abs與CTLA-4或PD-1/PD-L1聯(lián)合使用有可能產(chǎn)生強(qiáng)效的協(xié)同作用。

ICOS/ICOS-L信號(hào)通路在腫瘤領(lǐng)域具有雙重作用。一方面，ICOS/ICOS-L的共刺激信號(hào)可參與抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。另一方面，ICOS信號(hào)傳導(dǎo)也具有促腫瘤作用。現(xiàn)階段正在研發(fā)的ICOS抗體主要包括激動(dòng)劑和拮抗劑兩種。激動(dòng)劑主要通過和ICOS結(jié)合增強(qiáng)免疫作用。拮抗劑主要是為了阻止調(diào)控ICOS陽性T細(xì)胞累積，抑制CD4+浸潤性T細(xì)胞分泌IL-10，以此消除Treg介導(dǎo)的免疫抑制，并可能增強(qiáng)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，主要用于血液癌癥。目前在全球范圍內(nèi)尚無針對(duì)ICOS靶點(diǎn)的藥物獲批上市。目前部分藥企研發(fā)進(jìn)展如下：

為了助力ICOS靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，科佰生物開發(fā)了一系列關(guān)于ICOS-ICOSL的細(xì)胞模型，用于候選藥物早期機(jī)理研究。部分結(jié)果如下：

ICOS Effector Reporter Cell CBP74491

Figure 3. Dose Response of ICOS Agonist Abs in ICOS Effector Reporter Cell(C3) with FCGR2B TCR Activitor CHO(C18).

Figure 4. Blocking of ICOSL induced ICOS Effector Reporter Cell(C3) Activity by ICOSL Blocking Ab with ICOSL aAPC CHO(C42).

ICOSL aAPC CHO CBP74490

Figure 5. Blocking of ICOSL induced ICOS Effector Reporter Cell(C3) Activity by ICOSL Blocking Ab with ICOSL aAPC CHO(C42).