大家都知道細(xì)胞因子與免疫炎癥息息相關(guān)，問(wèn)：只有免疫細(xì)胞能分泌細(xì)胞因子么？欸，如果你略有猶豫，那咱們一起來(lái)聊聊細(xì)胞因子大家族！

Section.01

細(xì)胞因子

首先！有問(wèn)必有答。

細(xì)胞因子是分子量小于 40 kDa 的小分子分泌蛋白，幾乎所有細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)和影響免疫反應(yīng)^[1]。

也就是說(shuō)，細(xì)胞因子不止是由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，也可以由非免疫細(xì)胞分泌。細(xì)胞因子在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它們可用作生物標(biāo)志物來(lái)指示或監(jiān)測(cè)疾病及其進(jìn)展，也可作為臨床治療的適用參數(shù)^[1]。

圖 1. 表達(dá)不同細(xì)胞因子的各種細(xì)胞的示意圖^[1]。

在特定情形下，細(xì)胞因子可能引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，即一種失控的免疫應(yīng)答，因?yàn)榧?xì)胞因子與免疫細(xì)胞間的正回饋回路而產(chǎn)生的過(guò)度炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致多器官損傷，甚至造成死亡。它們與受體之間的復(fù)雜相互作用能夠形成慢性炎癥和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移，并降低治療敏感性^[1]。

在過(guò)去的 40 年里，細(xì)胞因子及其受體已得到廣泛研究。有力的臨床前證據(jù)表明，增強(qiáng)干擾素和白細(xì)胞介素 (包括 IL - 2、IL - 7、IL - 12 和 IL - 15) 的生長(zhǎng)抑制和免疫刺激效應(yīng)，或者抑制腫瘤壞死因子 (TNF)、白細(xì)胞介素 - 1β (IL - 1β) 和白細(xì)胞介素 - 6 (IL - 6) 等細(xì)胞因子的炎癥和腫瘤促進(jìn)作用可作為一種治療策略^[2]。

下面，我們?yōu)榇蠹医榻B幾種細(xì)胞因子家族~

Section.02

IL - 12 家族

白細(xì)胞介素 12 (IL-12) 家族是由異二聚體細(xì)胞因子組成的細(xì)胞因子家族，包括 IL-12、IL-23、IL-27 和 IL-35 (圖 2)。這一特性賦予了這些細(xì)胞因子獨(dú)特的連接和功能相互作用，這是其他細(xì)胞因子家族所不具備的^[2]。

圖 2. IL-12 細(xì)胞因子家族的結(jié)構(gòu)^[2]。

IL - 12 家族細(xì)胞因子在腫瘤發(fā)生過(guò)程中調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的平衡。IL - 12 通過(guò)促進(jìn) M1 型巨噬細(xì)胞極化以及 Th1 細(xì)胞產(chǎn)生 IFN - γ，激活抗腫瘤的效應(yīng)免疫反應(yīng)，刺激 CD8? T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。IL - 27 和 IL - 23 具有雙重作用，既能夠誘導(dǎo) T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，也可以調(diào)節(jié)免疫抑制性巨噬細(xì)胞，并且 IL - 23 能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。相反，IL - 35 是一種強(qiáng)效的免疫抑制細(xì)胞因子，它通過(guò)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞的活化與增殖，破壞抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，新發(fā)現(xiàn)的 IL - 39 由 B 細(xì)胞分泌，可能會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖^[3]。

圖 3. IL - 12 家族細(xì)胞因子在維持腫瘤發(fā)生過(guò)程中效應(yīng)免疫反應(yīng)與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)平衡方面的作用^[3]。

在癌癥免疫治療領(lǐng)域，IL - 12 家族細(xì)胞因子因其在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面的關(guān)鍵作用而備受矚目。

IL - 12 能夠激活效應(yīng)細(xì)胞，是免疫治療極-具潛力的靶點(diǎn)。然而，全身給藥會(huì)產(chǎn)生較高毒性，因此需要開(kāi)發(fā)替代遞送方法。例如，納米粒子介導(dǎo)的 IL - 12 遞送能夠增強(qiáng)對(duì)肝癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

• IL - 23 與多種癌癥的不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，其在腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)與腫瘤大小、分期以及轉(zhuǎn)移情況相關(guān)。阻斷 IL - 23 能夠增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

• IL - 27 在調(diào)節(jié) T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的抗腫瘤活性方面具有雙重效應(yīng)。重組 IL - 27 可降低調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的頻率，從而增強(qiáng)免疫治療效果。

• IL - 35 與多種癌癥的不良預(yù)后和免疫抑制現(xiàn)象相關(guān)，阻斷 IL - 35 能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

• IL - 39 的研究目前尚處于早期階段，但已顯現(xiàn)出促腫瘤作用[3]。

這些發(fā)現(xiàn)表明，IL - 12 家族細(xì)胞因子在癌癥治療中蘊(yùn)含著巨大潛力。未來(lái)的研究需要進(jìn)一步探究其下游信號(hào)通路，以及它們?cè)谡{(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞表型方面的作用，從而開(kāi)發(fā)出更為有效的治療策略。 

Section.03

IL - 10 家族

與 IL - 12 家族不同的是，IL - 10 家族細(xì)胞因子主要發(fā)揮免疫抑制和抗炎功能。

白細(xì)胞介素 - 10 (IL - 10) 細(xì)胞因子家族由九個(gè)成員構(gòu)成，分別為：IL - 10；IL-20 亞家族成員 IL - 19、IL - 20、IL - 22、IL - 24、IL - 26；以及與之親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的細(xì)胞因子 IL - 28A、IL - 28B 和 IL - 29，它們通常被歸類(lèi)為 III 型干擾素 (IFN)，分別命名為 IFN-λ2、IFN-λ3 和 IFN-λ1 (圖 4)。這些細(xì)胞因子由固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞產(chǎn)生，并作為免疫系統(tǒng)的效應(yīng)分子和調(diào)節(jié)分子發(fā)揮作用。對(duì)這些細(xì)胞因子的研究揭示了它們?cè)诟腥尽⒀装Y、組織穩(wěn)態(tài)、自身免疫和癌癥中發(fā)揮著重要且不可-或缺的作用^[10]。

圖 4. IL-10 家族細(xì)胞因子^[10]。

從進(jìn)化層面來(lái)看，IL - 10 家族細(xì)胞因子在適應(yīng)性免疫出現(xiàn)之前便已存在。在感染過(guò)程中，它們能夠誘導(dǎo)宿主的防御機(jī)制，特別是上皮細(xì)胞防御，這對(duì)于維持組織上皮的完整性與穩(wěn)態(tài)而言至關(guān)重要。這些細(xì)胞因子可以促進(jìn)組織上皮的先天免疫反應(yīng)，減少病毒和細(xì)菌感染所造成的損害，同時(shí)推動(dòng)感染或炎癥后組織的愈合。其中，IL - 10 自身能夠抑制促炎反應(yīng)，避免出現(xiàn)不必要的組織破壞。因此，IL - 10 家族細(xì)胞因子在眾多感染性和炎癥性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病中發(fā)揮著不可-或缺的作用^[11]。 

盡管目前尚無(wú)針對(duì) IL - 10 家族的療法獲批，但該領(lǐng)域的研究正快速推進(jìn)，有望為多種疾病的治療帶來(lái)新的突破^[12]。

Section.04

干擾素家族

干擾素 (IFN) 是一類(lèi)具有抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。IFN 家族可分為三大類(lèi)：I 型干擾素、II 型干擾素和 III 型干擾素 (IFN-λ)^[13]。

I 型干擾素有很多種，包括 IFN-α、IFN-β 和 IFN-ω，它們都與一種共同的細(xì)胞表面受體結(jié)合。IFN-γ 是唯-一的 II 型干擾素，它通過(guò)與細(xì)胞表面一種獨(dú)特的受體結(jié)合來(lái)啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)。IFN 通過(guò)與特異性受體相結(jié)合，激活經(jīng)典的 Janus 激活激酶 (JAK) – STAT 信號(hào)通路，對(duì)下游基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)^[14][15]。

圖 5. I 型、II 型和 III 型干擾素的信號(hào)通路^[16]。

Section.05

腫瘤壞死因子 (TNF) 家族

腫瘤壞死因子 (TNF) 家族細(xì)胞因子同樣廣受關(guān)注。TNF 家族細(xì)胞因子是一類(lèi)至關(guān)重要的免疫調(diào)節(jié)分子，參與炎癥、細(xì)胞凋亡、免疫激活等多種生理與病理過(guò)程。它們與特定的 TNF 受體 (TNFR) 家族成員相結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)功能。

TNF 家族細(xì)胞因子與其特異性受體結(jié)合，激活多種信號(hào)通路 (如 NF - κB、JNK、Caspase 等)，在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。它們不僅是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)控因子，也是多種疾病治療的重要靶點(diǎn)^[17]。

MCE驗(yàn)證

產(chǎn)品推薦

IL-10 Protein, Human (HY-P7030)

具有強(qiáng)效抗炎特性，有效遏制過(guò)度免疫反應(yīng)，同時(shí)參與傷口愈合、自身免疫調(diào)控和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。IL – 10 是各種疾病研究 (特別是自身免疫性疾病、炎癥性疾病和癌癥) 的重要靶點(diǎn)。

IL-35 Protein, Human (HY-P70338)

與多種癌癥的不良預(yù)后和免疫抑制現(xiàn)象相關(guān)，阻斷 IL - 35 能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)

RANKL/TNFSF11 Protein, Human (HY-P7424)

RANKL/RANK 信號(hào)通路在調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成、激活和存活方面所發(fā)揮的關(guān)鍵作用。

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