2025年9月浙江大學(xué)和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院邵逸夫醫(yī)院團(tuán)隊(duì)合作在《Advanced Functional Materials》（IF：19.0）發(fā)表了題為Sialylated Macrophage Nano-Decoys Mitigate Inflammatory-ROS Microenvironment and Reprogram Endothelial Function in Myocardial Infarction的研究文章。研究團(tuán)隊(duì)本開(kāi)發(fā)了一種經(jīng)N-乙酰神經(jīng)氨酸（唾液酸，SA）修飾的ROS清除型聚氨酯納米誘餌（PTSA），可通過(guò)便捷的靜脈注射治療MI。由于SA對(duì)巨噬細(xì)胞具有高親和力，PTSA能更好地實(shí)現(xiàn)免疫*裝，避免被快速清除，從而在受損心肌組織中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期滯留。負(fù)載的尼可地爾（NIC）可響應(yīng)ROS環(huán)境加速釋放，進(jìn)而清除ROS并減輕炎癥反應(yīng)在ROS清除與NIC釋放的協(xié)同作用下，內(nèi)皮細(xì)胞功能得以重編程，促進(jìn)血管化進(jìn)程。

研究人員采用兩步聚合反應(yīng)合成了含有不飽和雙鍵和硫酮鍵的聚氨酯（PTSU）。通過(guò)巰基-烯點(diǎn)擊反應(yīng)將巰基丙酸接枝到PTSU上，得到PTSH。最終，通過(guò)偶聯(lián)唾液酸（SA）制得PTSA。研究人員通過(guò)多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了SA的成功接枝，PTSA表現(xiàn)出更高的溶脹程度和親水性，對(duì)所有類型氧化劑均表現(xiàn)出高效清除能力，尤其在較高濃度條件下。

研究人員體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與RAW264.7小鼠單核巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)，PTSA納米誘餌更易被細(xì)胞內(nèi)吞。然而，H9C2心肌細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）對(duì)PTSH納米顆粒和PTSA納米誘餌的攝取量無(wú)顯著差異，這表明PTSA納米誘餌對(duì)巨噬細(xì)胞具有特異性靶向作用。同時(shí)，研究人員采用小鼠靜脈注射模型驗(yàn)證了SA修飾能顯著增強(qiáng)NDs在心臟組織的富集與滯留。這些說(shuō)明PTSA NDs能增強(qiáng)對(duì)受損心肌中浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞的親和力，從而改善納米誘餌型PTSA NDs的心臟靶向能力。

研究人員考察了NIC@PTSA納米誘餌對(duì)氧化應(yīng)激損傷細(xì)胞的抗氧化活性。本研究采用過(guò)氧化氫（H?O?）刺激H9C2心肌細(xì)胞構(gòu)建氧化應(yīng)激損傷模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在2.5至50 μg/mL的濃度范圍內(nèi)，PTSA和NIC@PTSA納米誘餌均未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。H?O?刺激后，心肌細(xì)胞內(nèi)ROS水平顯著升高。PTSA和NIC@PTSA組均顯著降低了細(xì)胞內(nèi)ROS水平。此外，得益于協(xié)同的ROS清除作用和NIC釋放，NIC@PTSA在抗氧化應(yīng)激方面表現(xiàn)出*顯著的效果。

研究人員采用LPS和干擾素-γ（IFN-γ）誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞炎癥模型，考察了NIC@PTSA納米誘餌的體外抗炎潛力。LPS和IFN-γ刺激顯著上調(diào)了細(xì)胞促炎因子（包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-6（IL-6））的表達(dá)，這些因子與巨噬細(xì)胞M1極化相關(guān)。NIC可輕微逆轉(zhuǎn)促炎因子的表達(dá)，而NIC@PTSA則顯著降低了這些因子的水平。相反，LPS和IFN-γ刺激抑制了抗炎因子白細(xì)胞介素-10（IL-10）的表達(dá)，而與NIC@PTSA共孵育后，IL-10表達(dá)顯著上調(diào)。NIC@PTSA增強(qiáng)的抗炎活性可歸因于PTSA增強(qiáng)的細(xì)胞攝取和ROS清除功能，以及NIC的響應(yīng)釋放，這些作用共同抑制了促炎介質(zhì)的分泌。

研究表明經(jīng)NIC@PTSA NDs孵育的心肌細(xì)胞顯著緩解了H?O?誘導(dǎo)的線粒體膜電位降低與ATP產(chǎn)量減少，相較于游離NIC與PTSA NDs，NIC@PTSA NDs能更有效保護(hù)ROS環(huán)境下心肌組織的線粒體功能。NIC@PTSA NDs還能有效保護(hù)Cx43，從而維持細(xì)胞間通訊。

研究人員采用構(gòu)建了炎癥-氧化應(yīng)激循環(huán)模型，結(jié)果顯示 NIC@PTSA納米誘餌的抗氧化和抗炎聯(lián)合治療使細(xì)胞存活率顯著提高（>95%），揭示了其在阻斷炎癥-氧化應(yīng)激循環(huán)方面的巨大潛力。研究人員通過(guò)與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）共培養(yǎng)來(lái)探究其細(xì)胞遷移能力，其中載藥納米誘餌NIC@PTSA組在傷口愈合實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)*優(yōu)。又進(jìn)一步通過(guò)Transwell實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證HUVECs與不同物質(zhì)共培養(yǎng)后的遷移能力，NIC@PTSA組細(xì)胞數(shù)達(dá)每視野342 ± 13個(gè)（圖4H），為各組*高，該結(jié)果與傷口愈合實(shí)驗(yàn)結(jié)論相一致。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）主要由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，是維持血管穩(wěn)態(tài)、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成的關(guān)鍵信號(hào)分子。與對(duì)照組相比，NIC@PTSA組細(xì)胞分泌的eNOS水平顯著升高。除此之外，研究人員還測(cè)定了納米誘餌（NDs）與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）共孵育對(duì)細(xì)胞血管生成的影響。與對(duì)照組相比，NIC組、PTSA組和NIC@PTSA組的血管生成程度更高。其中，NIC@PTSA組的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)*為密集。

為探究 NIC@PTSA NDs 在體內(nèi)的治療效果，研究人員在小鼠中建立了心肌梗死模型。結(jié)果表明，NIC、PTSA 和 NIC@PTSA 這三種治療均減少了 M1 巨噬細(xì)胞，其中 NIC@PTSA 對(duì) M2 巨噬細(xì)胞的增加作用*為顯著。定量的 M2/M1 比值表明，NIC 組和 PTSA 組均能在一定程度上抑制炎癥進(jìn)程，而 NIC@PTSA 組的比值*高，因此其對(duì)炎癥的調(diào)節(jié)效果*為有效。性。在建模后第 5 天，假手術(shù)組正常組織中的成熟完整血管表現(xiàn)出連續(xù)的信號(hào)表達(dá)。

為評(píng)估 NIC@PTSA 的體內(nèi)治療效果，在心肌損傷后 24 和 72 小時(shí)，通過(guò)尾靜脈向心肌梗死模型小鼠靜脈注射 NIC@PTSA。超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示，NIC@PTSA顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)和短軸縮短率。研究還發(fā)現(xiàn)，給予 NIC@PTSA NDs 能顯著減小梗死面積并維持室間隔厚度，促進(jìn)梗死交界區(qū)的血管新生。